Wetenschappelijk onderzoek

Hieronder vind je een overzicht van de lopende onderzoekprojecten.

Bijkomende informatie vind je op de REGE website van de onderzoeksgroep reproductie en genetica van de VUB.

De epigenetische stabiliteit en veiligheid van geassisteerde voortplantingstechnieken

Meer informatie over dit onderzoek, de projectleider en het onderzoeksteam op

http://emgerege.vub.ac.be/martinederycke.php

In deze studie willen we meer basiskennis verwerven over de epigenetische herschikkingen in gameten en in-vitro pre-implantatie-embryo's bij de mens, in het bijzonder over de globale DNA methylatie patronen, de chromatine organisatie en de expressie en intracellulaire trafficking van DNA methyltransferasen. Tevens willen we uitmaken of afwijkingen in deze processen een mogelijke oorzaak zijn van de verstoorde ontwikkeling van sommige pre-implantatie-embryo's in ART, en of hormonale stimulatie en cultuur media daarbij betrokken zijn.

Naast de globale analyse worden in dit project een aantal specifieke genen bestudeerd. Experimenten in diermodellen in condities van ondervoeding beperkt tot de pre-implantatieperiode wijzen op een gestoorde epigenetische regulatie van cardiometabolische genen en DNMT1, de 'maintenance' DNA methyltransferase, wat leidt tot gewijzigde postnatale fenotypes en een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Naar analogie zouden geassisteerde voortplantingstechnieken kunnen leiden tot een gestoorde expressie van DNMT1 en cardiometabolische loci.

Er wordt nagegaan in hoeverre verschillen optreden in de epigenetische status van geselecteerde loci (DNMT1, imprinted genen en cardiometabole genen) na intracytoplasmatische spermainjectie (ICSI)ten opzichte van spontane zwangerschappen. De epigenetische status van de geselecteerde genen wordt bepaald aan de hand van DNA methylatie en expressie patronen op DNA en RNA bereid uit bloedstalen. De relatieve quantificatie van mRNA transcripten zal uitgevoerd worden aan de hand van quantitatieve real-time RT-PCR. Voor de quantificatie van DNA methylatie zal pyrosequencing aangewend worden. De onderzoeksresultaten kunnen vervolgens gelinkt worden met de gegevens uit de follow-up studie van IVF/ICSI kinderen om het verband te onderzoeken tussen expressie/methylatiepatronen van de onderzochte genen en cardiometabole merkers.

Dit onderzoek zal een antwoord bieden op recente vragen omtrent de veiligheid van ART en kan helpen in het optimaliseren van de gebruikte ART protocols op basis van de epigenetische stabiliteit en veiligheid.

<top>

Mitochondriaal DNA

Meer informatie over dit onderzoek, de projectleider en het onderzoeksteam op
http://emgerege.vub.ac.be/saraseneca.php

Mitochondriën zijn de energiefabriekjes van de cel. Ze dragen hun eigen genetisch materiaal, los van het nucleair genoom in de humane celkern. MtDNA is georganiseerd in dubbelstrengige, circulaire moleculen. Het codeert voor enkele deeleenheden van de oxidatieve fosforylering of de ademhalingsketen.
Het slecht functioneren van de energievoorziening in cellen kan zowel veroorzaakt worden door fouten in het kern-DNA als door fouten in het mtDNA. Typisch voor een gebrekkige werking van de mitochondriën is dat het leidt tot multi-systeemaandoeningen bij de patiënt.
Met het onderzoek wil het labo Medische Genetica de mutaties die aan de basis liggen van de dysfunctie proberen te identificeren en bestuderen. Het onderzoek verloopt in samenwerking met laboratoria uit andere ziekenhuizen, zoals UZ Gent en UZ Leuven.

<top>

Opvolgingsonderzoek van MBV-kinderen

Meer informatie over dit onderzoek, de projectleider en het onderzoeksteam op
http://emgerege.vub.ac.be/Follow_up.php

MBV-kinderen zijn kinderen die geboren werden na een behandeling medisch begeleide voortplanting (MBV). In het Engels heet dat Artificial Reproductive Techniques, ART-kinderen.

Waarom is dergelijk onderzoek nodig?

Het UZ Brussel speelt internationaal een voortrekkersrol in de fertiliteitsgeneeskunde. Meer dan eens stonden we mee aan de wieg van nieuwe fertiliteitstechnieken, zoals ICSI (de injectie van één zaadcel in de eicel) en PGD (genetische diagnose van het embryo).
Die medische en wetenschappelijke vooruitstrevendheid brengt echter ook verantwoordelijkheid mee. Daarom heeft het UZ Brussel bij wijze van kwaliteitscontrole steeds alle kinderen opgevolgd die geboren werden uit de toepassing van MBV- technieken. Die follow-up wordt uitgevoerd door het CMG. Dit jarenlang volgehouden onderzoek stelt ons in staat om aan de wetenschappelijke wereld en aan de ouders een zo volledig mogelijk beeld te geven van de implicaties van vruchtbaarheidsbehandelingen.
Het bijhouden van een follow-updatabase is niet wettelijk verplicht in België, evenmin als in de meeste andere landen. In België zijn fertiliteits- en genetische centra alleen verplicht om bij te houden hoeveel kinderen er uit de fertiliteitsbehandelingen geboren worden, niet hoe het met hun gezondheid is gesteld.
Toch staat het buiten kijf dat dergelijk onderzoek bijzonder belangrijk is. Daarom steunt het CMG voor haar onderzoek grotendeels op sponsoring. Een deel daarvan werft zij bij het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO), een ander is afkomstig van bedrijven uit de privésector.

Wat en hoe?

Ons centrum volgt systematisch de populaties van IVF- en ICSI-kinderen op: inmiddels zijn dat er meer dan 15.000 (t.e.m. juli 2010). Hetzelfde geldt voor kinderen geboren uit de toepassing van de meest recente technieken zoals PGD en PGD-AS. Een pediater voert op de leeftijd van drie maanden, een jaar en twee jaar een fysiek onderzoek uit. Tegelijk volgt hij of zij de psychomotorische ontwikkeling van de kinderen op.
Rond de leeftijd van vijf jaar, acht jaar en tien jaar volgen meer gedetailleerde studies naar de verdere lichamelijke, verstandelijke en motorische ontwikkeling. Ook het functioneren in het gezin wordt onderzocht, in samenwerking met de dienst Psychologie van de VUB. Dat gebeurt zowel bij IVF- en ICSI-kinderen als bij kinderen geboren na natuurlijke conceptie. Rond de leeftijd van 14 jaar gebeurt verder onderzoek naar de evolutie van de puberteit bij ICSI- en controlekinderen en rond de leeftijd van 18 jaar naar de eventuele erfelijkheid van fertiliteitproblemen die reeds bij de ouders aanwezig waren.
Een aantal van die studies worden uitgevoerd in samenwerking met buitenlandse universiteiten. Daardoor winnen de resultaten statistisch aan waarde en kunnen ook eventuele verschillen tussen de fertiliteitscentra worden opgespoord.

Resultaten

Een aantal resultaten zijn reeds bekend.

Globaal genomen zijn de verschillen tussen ICSI- en IVF-kinderen minimaal. Er is geen verhoogd risico op misvormingen.
Wel kan er een verhoogd risico zijn op meerlingen als meer dan één embryo wordt teruggeplaatst.
Ook bij eenlinggeboorten is er een licht verhoogd risico op vroeggeboorte en op een laag geboortegewicht, en dat in beide groepen.
De chromosomenkaart van de ICSI-kinderen geeft een licht verhoogd risico op afwijkingen te zien. Die kunnen we echter al vroeg in de zwangerschap opsporen door middel van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Die afwijkingen zijn vooral het gevolg van de vaak lagere kwaliteit van de zaadcellen van mannen voor wie een ICSI-procedure de enige mogelijkheid is om de biologische vader van een kind te worden.
PGD-kinderen bij wie in het achtcellig embryonaal stadium één of twee cellen werden weggenomen, blijven uiteraard een groep die nauwlettend wordt opgevolgd. Hoewel er op wereldschaal nog maar enkele duizenden PGD-kinderen geboren werden, zijn de resultaten tot nu toe geruststellend. Bij de ongeveer duizend kinderen die geboren werden in de PGD-kliniek van UZ Brussel (een samenwerking tussen het CMG en het CRG), werd geen verhoogd risico op afwijkingen vastgesteld.

<top>

Genetische oorzaken van mannelijke infertiliteit

Meer informatie over dit onderzoek, de projectleider en het onderzoeksteam op
http://emgerege.vub.ac.be/katrienstouffs.php

De oorzaken van onvruchtbaarheid bij de man blijven in veel gevallen onbekend. Niettemin weten we intussen dat bij ongeveer tien procent van de mannen die weinig of geen zaadcellen produceren bepaalde stukken van het Y chromosoom ontbreken.
Het ontbreken van DNA wordt deletie genoemd. De deleties komen voor op de lange arm van het Y chromosoom en kunnen opgedeeld worden in drie verschillende regio's. In elke regio liggen verschillende genen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van zaadcellen.

In samenwerking met het CRG van het UZ Brussel voert het CMG onderzoek naar genetische oorzaken van infertiliteit bij een populatie van onvruchtbare mannen die het CRG raadplegen voor een fertiliteitsbehandeling.

Een van de studies omvat de analyse van het hele genoom voor de aanwezigheid van afwijkingen die potentieel gerelateerd zijn aan mannelijke onvruchtbaarheid.
Genen waarvan de functie nog niet gekend is, worden verder bestudeerd in een tweede deel van de studie. Dit heeft enerzijds tot doel om de normale functie van de genproducten te bepalen en anderzijds om uit te maken of zij effectief van belang zijn voor de fertiliteit.

<top>

Ontrafelen van de genetisch moleculaire oorzaak van de erfelijke hartritmestoornis, het Brugada syndroom

Meer informatie over dit onderzoek, de projectleider en het onderzoeksteam op
http://emgerege.vub.ac.be/Cardiogenetics.php

Hartritmestoornissen behoren wereldwijd tot de belangrijkste ziekte- en doodsoorzaken. Hoewel omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van cardiale aritmieën, tonen familiale en populatiestudies evenwel een erfelijke betrokkenheid aan. Congenitale primaire hartritmestoornissen zijn te wijten aan defecten in de elektrische eigenschappen van het – structureel normaal – hart. Dat verstoort het gecoördineerde proces van openen en sluiten van ionenkanalen en bijgevolg de actiepotentiaal in de hartcompartimenten.

Brugada syndroom is één van de meer frequent voorkomende hartritmestoornissen en wordt op een autosomaal dominante manier met variabele penetrantie en expressie overgeërfd. Aan de hand van functionele analysen konden we het precieze mechanisme dat aan de basis ligt van dat syndroom gedeeltelijk verklaren. Genetische studies slagen er tot op heden echter niet in het verder te ontrafelen. Integendeel, het handvol geïdentificeerde betrokken genen blijkt slechts voor ongeveer 20 à 30% van Brugada syndroompatiënten een verklaring te bieden. Hoog tijd dus om op zoek te gaan naar andere mogelijke causale genen. Dankzij een recente en revolutionaire technologische vooruitgang in de moleculaire genetica is dat nu ook mogelijk. Waar we tot voor kort gen per gen moesten analyseren, laat 'Next generation sequencing' toe de vele kandidaat-genen simultaan in parallel te bestuderen tot zelfs alle coderende regio's van het volledige genoom, namelijk het exoom.

De impact van gevonden mutaties en/of polymorfismen zal enerzijds fenotypisch gecorreleerd worden. Anderzijds worden ze verder in-vitro bestudeerd op transcriptie- en expressieniveau alsook electrofysiologisch.
De kliniek zal voornamelijk baat hebben bij de extrapolatie van onze mutatieanalyse en in-vitrostudies op vlak van het patiëntmanagement. Voornamelijk qua preventie, de risicostratificatie, de presymptomatische, prenatale en pre-implantatie genetische diagnose, de behandeling en de stratificatie van subklassen van patiënten verwachten we een impact.

Deze cardiogenetica studie verloopt in nauwe samenwerking met het CHVZ.

<top>

Malformaties in corticale ontwikkeling: identificatie van nieuwe genen en hun functie - in het Engels

More information about this project, the principal investigator and the research team on http://rgrg.vub.ac.be/NEGE.php

The development of the cerebral cortex is extremely complex but can nevertheless be divided into different, partly overlapping stages. Interference with one or more of these processes by genetic or external factors may result in malformations of cortical development (MCD). The most prevalent MCDs include lissencephaly/subcortical band heterotopia, polymicrogyria, periventricular heterotopia and focal cortical dysplasia. MCDs are an important cause of mental and motor impairment, severe epilepsy, learning disorders, and autism. Patients require a lifelong multidisciplinary follow-up and treatment is restricted to symptom relief. Most MCD have a genetic etiology but there is extensive heterogeneity both with respect to genotypes and phenotypes. For the large majority of patients with MCDs, the exact etiology of their disorder is still unknown, leaving a considerable number of families not having access to counseling or prenatal diagnosis in order to prevent recurrence.

This project aims at the further identification of genes involved in the regulation of neuronal migration and the study of the functional consequences of mutations in these genes by combining patient-driven molecular genetic studies and comparative genetic research in zebrafish models. This will result in mapping of major pathways involved in cortical development and function.

The project is performed in collaboration with the research groups of Prof. Peter De Witte (Laboratory for Pharmaceutical Biology, KUL - zebrafish models), Peter De Jonghe (VIB Department of Molecular Genetics, UA - NGS), and Ilse Smolders (Center for Neurosciences, VUB - mouse models).

<top>